Wissen schafft Heilung

Forschungsbereiche

Tumorimmunologie

Trotz vielversprechenden Entwicklungen wie den Immuncheckpoint-Inhibitoren bei der Bekämpfung des malignen Melanoms profitieren zur Zeit nicht alle Patienten von den neuen Immuntherapien. Die Gründe hierfür können vielfältig sein: einerseits können Melanomzellen Resistenzen entwickeln und so der körpereigenen Abwehr entkommen. Anderseits kann ein suppressives Tumormikromilieu eine effektive Immunantwort unterdrücken. Es bedarf daher einer intensiven Forschung, um die dabei zu Grunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln und darüber neue Behandlungskonzepte zu entwickeln. In unserer Forschungstätigkeit konzentrieren wir uns auf die Bedeutung des Tumormikromilieus, den infiltrierenden Immunzellen und deren Beitrag zur Immunantwort gegen das Melanom. Von besonderem Interesse für uns ist die Rolle der Mastzellen. Hier konnten wir zeigen, dass eine gezielte Aktivierung von Mastzellen zu einer effektiven, gerichteten Immunabwehr gegen das Melanom führt (Kaesler et al., 2019). In fortlaufenden Studien beschäftigen wir uns mit der Identifizierung von Kommunikationswegen zwischen Immun- und Melanomzellen sowie den daran beteiligten Mediatoren mit dem Ziel, neue therapeutische Optionen bei der Behandlung des malignen Melanoms zu schaffen.

Despite promising developments such as immune-checkpoint inhibitors in the fight against malignant melanoma, not all patients currently benefit from the new immune therapies. The reasons for this can be manifold: on the one hand, melanoma cells can develop resistances and thus escape the body's own defense. On the other hand, a suppressive tumor microenvironment can inhibit an effective immune response. Intensive research is therefore needed to decipher the underlying mechanisms and develop new treatment concepts. In our research activities we focus on the importance of immune cells migrating into the tumor microenvironment and their contribution to the immune response against melanoma. Of particular interest for us is the role of mast cells. Here we have already been able to show that a targeted activation of mast cells leads to an effective, directed immune defense against melanoma (Kaesler et al., 2019). In ongoing studies, we focus on the identification of communication pathways between immune and melanoma cells and the mediators involved with the aim to create new therapeutic options in the treatment of malignant melanoma.

 

Mikrobiom

Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl kommensaler Mikroben kolonisiert, die zur Gesundheit ihres Wirtes beitragen. Aber in Fällen von Dysbiose können fakultative oder obligate Krankheitserreger das Mikrobiom dominieren, welche wiederum verschiedene Hautkrankheiten auslösen oder verschlimmern. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das Darmmikrobiom die Ausprägung von Hautkrankheiten modulieren kann. Wir haben die Methode der 16S rRNA-Gensequenzierung für Hautmikrobiom-Untersuchungen optimiert, die gegenwärtig bei mehreren Kohorten von Patienten mit chronisch entzündlichen Hautkrankheiten wie Neurodermitis, Morbus Darier und Akne inversa eingesetzt wird. Wir erforschen so die Diversität der Haut- und Darmmikrobiota, um pathogene- und kommensale Schlüsselakteure zu identifizieren. Wir führen weiterhin Metagenomanalysen durch, um ein umfassendes Bild der funktionellen Rolle dieser Mikrobiota zu erhalten. Unsere Untersuchungen werden mehr Licht auf die Ätiologie dieser Krankheiten werfen und neue therapeutische Interventionen durch Modulation des Mikrobioms ermöglichen

 

The human skin is inhabited by a myriad of commensal microbes, contributing to the health of their host. But in cases of dysbiosis, the microbiome can facilitate skin colonization by facultative or obligate pathogens, which in turn initiate or exacerbate various skin diseases. Furthermore, the intestinal microbiome has been shown to modulate the outcome of skin diseases. We have optimized the 16S rRNA gene sequencing approach for skin microbiome investigations, currently in use in several cohorts of patients with chronic inflammatory skin diseases such as atopic eczema, Morbus Darier and acne inversa. We such explore skin and gut microbiota diversity in order to identify disease associated pathogen and commensal key players. We also use metagenomics analysis to get a broader picture of the functional role played by this microbiota. Our investigations will shed more light on the etiology of these diseases and enable curative measures based on microbiota modulation.

Nahrungsmittelallergie

Die Nahrungsmittelallergie kann eine lebensbedrohliche Krankheit sein und die Lebensqualität der betroffenen Patienten stark beeinträchtigen. Welche Faktoren eine Person anfällig für eine Lebensmittelallergie machen, ist jedoch noch völlig ungeklärt. Um diese Frage zu beantworten, untersuchen wir die Allergie auf rotes Fleisch, welche durch IgE-Antikörper verursacht wird, die spezifisch für das Kohlenhydratallergen α-galactose-α-1-3-galactose (alpha-gal) sind. Ein Schwerpunkt der Forschung ist die Rolle der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei der Toleranz, Sensibilisierung und Entwicklung von allergischen Erkrankungen sowie deren Wechselwirkung mit Nährstoffen und Metaboliten. Darüber hinaus wollen wir entschlüsseln, wie die Immunreaktion auf Kohlenhydratallergene initiiert wird, die immunologischen Kreisläufe, die zur B-Zell-Aktivierung und anschließenden IgE-Sekretion führen, sowie die Mechanismen der peroralen und hautabhängigen Sensibilisierung entschlüsseln. Langfristig sollten unsere Ergebnisse es ermöglichen, neue Ansätze zu entwickeln, um Patienten mit Nahrungsmittelallergien zu helfen. Die Arbeit ist Teil des bayrischen Forschungskollektiv Cluster Allergie und Immunologie (CAI). Für mehr Informationen zum CAI bitte folgenden Link folgen: https://www.cai-allergy.de/

Food allergy is a life-threatening disease severely impairing the quality of life of affected patients. However, which factors are making an individual prone to develop food allergy is still completely enigmatic. To answer this question, we investigate allergy to red meat caused by IgE antibodies specific for the carbohydrate allergen α-galactose-α-1-3-galactose (alpha-gal). One focus is to understand the role of the gut microbiota composition in tolerance, sensitization and development of allergic disease as well as its interplay with nutrients and metabolites. In addition, we aim to decipher how the immune reaction to carbohydrate allergens is initiated, the immunological circuits resulting in B-cell activation and subsequent IgE

secretion as well as the mechanisms of peroral and skin dependent sensitization. In the long run, our results should allow to develop new approaches to help patients with food allergies. The work is part of the Bavarian research collective Cluster Allergy and Immunology (CAI). For more information about CAI please follow this link: www.cai-allergy.de

 

Entzündliche Hauterkrankungen

Eine der größten Herausforderungen, vor denen die westlichen Länder derzeit stehen, ist die dramatische Zunahme chronisch entzündlicher Hauterkrankungen. In den letzten Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass neben den B- und T-Lymphozyten eine Vielzahl von angeborenen Immunzellen in der Lage sind, Entzündungsprozesse in der Haut auszulösen, die schließlich zu einer chronischen Entzündung führen. Kürzlich haben wir festgestellt, dass TLR2-Liganden zur atopischen Dermatitis beitragen, indem sie die Umwandlung der Th2-dominierten Entzündung in ihre chronische Form fördern (Skabytska et al., 2014). Eine der treibenden Kräfte, die die Entzündung bei atopischer Dermatitis verstärken und verlängern, ist Interleukin (IL)-4, das in Kombination mit der TLR2-Aktivierung zur Hemmung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 führt (Kaesler et al., 2014). IL-4 hat sich bei Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ als hoch protektiv erwiesen, indem es die Th1/Th17-Immunität in Richtung einer Th2-vermittelten Immunantwort umlenkt (Guenova et al., 2015). Neben der atopischen Dermatitis sind wir daran interessiert, den Pathomechanismus hinter einer anderen, häufigen entzündlichen Hauterkrankung, der Psoriasis, aufzuklären. Gegenwärtig konzentrieren sich unsere Arbeiten auf den Beitrag von Gamma-Delta-T-Zellen (γδT Zellen) und angeborenen lymphatischen Zellen (ILCs) zur Krankheitsinduktion und Chronifizierung. Sowohl γδT Zellen als auch ILCs haben sich in jüngster Zeit zu einer wesentlichen Komponente bei der Hautüberwachung und der Abwehr pathogener Angriffe entwickelt. Ihre Rolle in der Pathogenese der Psoriasis ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Unser Ziel ist es daher, abzugrenzen, wie ILCs zum entzündlichen Infiltrat beitragen und wie von ILCs abgeleitete Zytokine für das Fortschreiten der Psoriasis relevant sein könnten.

One of the biggest challenges western countries are currently facing is the dramatic increase of chronic inflammatory diseases in barrier organs such as the skin. In recent years, we have come to understand that, besides B and T lymphocytes, a vast number of innate immune cells are capable of triggering inflammatory processes in the skin, which eventually lead to chronic inflammation. Recently, we have identified that TLR2 ligands contribute to atopic dermatitis by promoting transformation of Th2-dominated inflammation into its chronic form (Skabytska et al., 2014). One of the drivers amplifying and prolonging inflammation in atopic dermatitis is interleukin (IL)-4, which in combination with TLR2 activation leads to inhibition of the anti-inflammatory cytokine IL-10 (Kaesler et al., 2014). Interestingly, in delayed type hypersensitivity, IL-4 has been shown to be highly protective by redirecting Th1/Th17 immunity toward a Th2- mediated immune response. Besides atopic dermatitis we are interested in elucidating the pathomechanism behind another, common inflammatory skin disorder, psoriasis. Currently, our work focuses on the contribution of gamma delta T cells (γδT cells) and innate lymphoid cells (ILCs) to disease induction and chronification. Both γδT cells and ILCs have recently emerged as an essential component in skin surveillance and defense against pathogenic assaults. Their role in the pathogenesis of psoriasis, however, is incompletely understood. We therefore aim to delineate, how ILCs contribute to the inflammatory infiltrate and how ILC-derived cytokines might be relevant for psoriasis progression.

Ausgewählte Publikationen

•Blessmann J, Hanlodsomphou S, Santisouk B, Choumlivong K, Soukhaphouvong S, Chanthilat P, Brockow K, Biedermann T. Serum IgE against galactose-alpha-1,3-galactose is common in Laotian patients with snakebite envenoming but not the major trigger for early anaphylactic reactions to antivenom. Toxicon:X. DOI: 10.1016/j.toxcx.2020.100054.

•Fischer J, Riel S, Fehrenbacher B, Frank A, Schaller M, Biedermann T, Hilger C, Mackenstedt U. Spatial distribution of alpha-gal in Ixodes ricinus – A histological study. Ticks and Tick-Borne Diseases 2020. DOI:10.106/j.ttbdis.2020.101506.

•Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, Diuk-Wasser M, Jappe U, Apostolovic D, Minnicozzi M, Plaut M, Wilson JM. On the cause and consequences of IgE to galactose-α-1,3-galactose: A report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Workshop on Understanding IgE-Mediated Mammalian

•Dudeck A, Köberle M, Goldmann O, Meyer N, Dudeck J, Lemmens S, Rohde M, Roldan NG, Dietze-Schwonberg K, Orinska Z, Medina E, Hendrix S, Metz M, Zenclussen AC, von Stebut E, Biedermann T. Mast cells as protectors of health. J Allergy Clin Immunol. 2019;144:S4-S18.

•Hilger C, Fischer J, Wölbing F, Biedermann T. Role and Mechanism of Galactose-Alpha-1,3-Galactose in the Elicitation of Delayed Anaphylactic Reactions to Red Meat. Curr Allergy Asthma Rep. 2019; 19(1):3 Review.

•Kaesler S, Wölbing F, Kempf W, Skabytska Y, Köberle M, Volz T, Sinnberg T, Amaral T, Möckel S, Yazdi A, Metzler G, Schaller M, Hartmann K, Weide B, Garbe C, Rammensee HG, Röcken M, Biedermann T. Targeting tumor-resident mast cells for effective anti-melanoma immune responses. JCI Insight. 2019; Oct 3;4(19):e125057.

•Matthias J, Maul J, Noster R, Meinl H, Chao YY, Gerstenberg H, Jeschke F, Gasparoni G, Welle A, Walter J, Nordstrom K, Eberhardt K, Reinisch D, Donakonda S, Knolle P, Soll D, Grabbe S, Garzorz-Stark N, Eyerich K, Biedermann T, Baumjohann D, Zielinski CE. Sodium chloride is an ionic checkpoint for human T(H)2 cells and shapes the atopic skin microenvironment. Sci Transl Med. 2019;11(480). Pii: eaau0683.

•Maurer M, Köberle M, Metz M, Biedermann T. Mast cells – promotors of health and modulators of disease. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144(4S):S1-S3. IF: 13,258.

•Mehlich J, Fischer J, Hilger C, Swiontek K, Morisset M, Codreanu-Morel F, Schiener M, Blank S, Ollert M, Darsow U, Biedermann T, Eberlein B. The basophil activation test differentiates between patients with alpha-gal syndrome and asymptomatic alpha-gal sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):182-189. IF: 13,258.

•Kaesler S, Skabytska Y, Volz T, Biedermann T. Biodiversität und Immuntoleranz in der Allergologie. Allergo J Int. 2018;27:140-146.

•Volz T, Kaesler S, Draing C, Hartung T, Röcken M, Skabytska Y, Biedermann T. Induction of IL-10-balanced immune profiles following exposure to LTA from Staphylococcus epidermidis. Exp. Dermatol. 2018;27(4):318-326.

•Fischer J, Lupberger E, Hebsaker J, Blumenstock G, Aichinger E, Yazdi AS, Reick D, Oehme R, Biedermann T. Prevalence of type I sensitization to alpha-gal in forest service employees and hunters. Allergy 2017;72(10):1540-1547.

•Fischer J, Eberlein B, Hilger C, Eyer F, Eyerich S, Ollert M, Biedermann T. Alpha-gal is a possible target of IgE-mediated reactivity to antivenom. Allergy 2017;72:764-771.

•Wölbing F, Kunz J, Kempf WE, Grimmel C, Fischer J, Biedermann T. The clinical relevance of birch pollen profiling cross-reactivity in sensitized patients. Allergy 2017;72(4):562-569.

•Publikationen 2016

•Dhayade S, Kaesler S, Sinnberg T, Dobrowinski H, Peters S, Naumann U, Liu H, Hunger RE, Thunemann M, Biedermann T, Schittek B, Simon HW, Feils S, Feil R. Sildenafil potentiates a cGMP-dependent pathway to promote melanoma growth. Cell Reports 2016;14:2599-2610.

•Hilger C, Fischer J, Swiontek K, Hentges F, Lehners C, Eberlein B, Morisset M, Biedermann T, Ollert M. Two galactose-alpha-1,3-galactose carrying peptidases from pork kidney mediate anaphylactogenic responses in delayed meat allergy. Allergy 2016;71:711-719

•Kaesler S, Skabytska, Y, Chen, K.M, Kempf, WE, Volz, T, Köberle, M, Wölbing F, Hein U, Hartung, T, Kirschning C, Röcken M. Biedermann T. Staphylococcus aureus-derived lipoteichoic acid induces temporary T-cell paralysis independent of Toll-like receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;138:780-790

•Skabytska Y, Kaesler S, Volz T, Biedermann T. The role of innate immune signaling in the pathogenesis of atopic dermatitis and consequences for treatments. Semin Immuno 2016;38(1):29-43.

•Werfel T, Allam JP, Biedermann T, Eyerich K, Gilles S, Guttman-Yassaky E, Hoetzenecker W, Knol E, Simon HU, Wollenberg A, Bieber T, Lauener R, Schmid-Grendelmeier P, Traidl-Hoffmann C, Akdis CA. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2016;131:336-349.

•Zotz JS, Wölbing F, Lassnig C, Kauffmann M, Schulte U, Kolb A, Whitelaw B, Müller M, Biedermann T, Huber M. CD13/aminopeptidase N is a negative regulator of mast cell activation. FASEB J 2016; 30:2225-2235

•Biedermann T, Skabytska Y, Kaesler S, Volz T. Regulation of T cell immunity in atopic dermatitis by microbes: The yin and yang of cutaneous inflammation. Front Immunol 2015;6:353.

•Guenova E, Skabytska Y, Hoetzenecker W, Weindl G, Sauer K, Tham M, Kim KW, Park JH, Seo JH, Ignatova D, Cozzio A, Levesque MP, Volz T, Köberle M, Kaesler S, Thomas P, Mailhammer R, Ghoreschi K, Schäkel K, Amarov B, Eichner M, Schaller M, Clark RA, Röcken M, Biedermann T. IL-4 abrogates T(H)17 cell-mediated inflammation by selective silencing of IL-23 in antigen-presenting cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112(7):2163-2168.

•Skabytska Y, Biedermann T. Cutaneous bacteria induce immunosuppression. Oncotarget 2015;6(31):30441-30442.

•Fischer J, Hebsaker J, Caponetto P, Platts-Mills TA, Biedermann T. Galactose-alpha-1,3-galactose sensitization is a prerequisite for pork-kidney allergy and cofactor-related mammalian meat anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2014;134(3):755-759.e751.

•Kaesler S, Volz T, Skabytska Y, Köberle M, Hein U, Chen KM, Guenova E, Wölbing F, Röcken M, Biedermann T. Toll-like receptor 2 ligands promote chronic atopic dermatitis through IL-4-mediated suppression of IL-10. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(1):92-9.

•Skabytska Y, Wölbing F, Günther C, Köberle M, Kaesler S, Chen KM, Guenova E, Demircioglu D, Kempf WE, Volz T, Rammensee HG, Schaller M, Röcken M, Götz F, Biedermann T. Cutaneous innate immune sensing of Toll-like receptor 2-6 ligands suppresses T cell immunity by inducing myeloid-derived suppressor cells. Immunity 2014;41(5):762-775.

•Volz T, Skabytska Y, Guenova E, Chen KM, Frick JS, Kirschning CJ, Kaesler S, Röcken M, Biedermann T. Nonpathogenic bacteria alleviating atopic dermatitis inflammation induce IL-10-producing dendritic cells and regulatory Tr1 cells. J Invest Dermatol 2014;134(1):96-104.

•Beck D, Niessner H, Smalley KS, Flaherty K, Paraiso KH, Busch C, Sinnberg T, Vasseur S, Iovanna JL, Drießen S, Stork B, Wesselborg S, Schaller M, Biedermann T, Bauer J, Lasithiotakis K, Weide B, Eberle J, Schittek B, Schadendorf D, Garbe C, Kulms D, Meier F. Vemurafenib potently induces endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in BRAFV600E melanoma cells. Sci Signal 2013;6(260):ra7.

•Günther C, Carballido-Perrig N, Kaesler S, Carballido JM, Biedermann T. CXCL16 and CXCR6 are upregulated in psoriasis and mediate cutaneous recruitment of human CD8+ T cells. The J Invest Dermatol 2012;132:626-634

•Hoetzenecker K, Wölbing F, Bruck J, Teske A, Valtcheva N, Fuchs K, Kneilling M, Park JH, Kim KH, Kim KW, Hoffmann P, Krenn C, Hai T, Ghoreschi K, Biedermann T*, Röcken M*. ROS-induced ATF3 causes susceptibility to secondary infections during sepsis-associated immunosuppression. Nat Med 2012;18(1):128-134.  *co-corresponding authors

•Kaesler S, Sobiesiak M, Kneilling M, Volz T, Kempf WE, Lang PA, Lang KS, Wieder T, Heller-Stilb B, Warskulat U, Häussinger D, Lang F, Biedermann T. Effective T-cell recall responses require the taurine transporter Taut. Eur J Immunol 2012;42(4):831-841

•Wagener J, Weindl G, de Groot PW, de Boer AD, Kaesler S, Thavaraj S, Bader O, Mailander-Sanchez D, Borelli C, Weig M, Biedermann T, Naglik JR, Korting HC, Schaller M. Glycosylation of Candida albicans cell wall proteins is critical for induction of innate immune responses and apoptosis of epithelial cells. PloS One 2012;7(11):e50518

•Walter S, Weinschenk T, Stenzl A, Zdrojowy R, Pluzanska A, Szczylik C, Staehler M, Brugger W, Dietrich PY, Mendrzyk R, Hilf N, Schoor O, Fritsche J, Mahr A, Maurer D, Vass V, Trautwein C, Lewandrowski P, Flohr C, Pohla H, Stanczak JJ, Bronte V, Mandruzzato S, Biedermann T, Pawelec G, Derhovanessian E, Yamagishi H, Miki T, Hongo F, Takaha N, Hirakawa K, Tanaka H, Stevanovic S, Frisch J, Mayer-Mokler A, Kirner A, Rammensee HG, Reinhardt C, Singh-Jasuja H. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nat Med 2012;18(8):1254-1261

•Sinnberg T, Menzel M, Kaesler S, Biedermann T, Sauer B, Nahnsen S, Schwarz M, Garbe C, Schittek B. Suppression of casein kinase 1alpha in melanoma cells induces a switch in beta-catenin signaling to promote metastasis. Cancer Res 2010;70(17):6999-7009

•Volz T, Nega M, Buschmann J, Kaesler S, Guenova E, Peschel A, Röcken M, Götz F, Biedermann T. Natural Staphylococcus aureus-derived peptidoglycan fragments activate NOD2 and act as potent costimulators of the innate immune system exclusively in the presence of TLR signals. FASEB J 2010;24(10):4089-4102

•Gueniche A, Knaudt B, Schuck E, Volz T, Bastien P, Martin R, Röcken M, Breton L, Biedermann T. Effects of nonpathogenic gram-negative bacterium Vitreoscilla filiformis lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Br J Dermatol 2008;159(6):1357-1363

•Ghoreschi K, Thomas P, Breit S, Dugas M, Mailhammer R, van Eden W, van der Zee R, Biedermann T, Prinz J, Mack M, Mrowietz U, Christophers E, Schlöndorff D, Plewig G, Sander CA, Röcken M. Interleukin-4 therapy of psoriasis induces Th2 responses and improves human autoimmune disease. Nat Med 2003;9(1):40-46

•Biedermann T, Zimmermann S, Himmelrich H, Gumy A, Egeter O, Sakrauski AK, Seegmüller I, Voigt H, Launois P, Levine AD, Wagner H, Heeg K, Louis JA, Röcken M. IL-4 instructs TH1 responses and resistance to Leishmania major in susceptible BALB/c mice. Nat Immunol 2001;2(11):1054-1060

Förderung

•Sonderforschungsbereich „Microbiome Signatures“ (SFB 1371), Teilprojekt P06

•Sonderforschungsbereich „Aberrant Immune Signals in Cancer“ (SFB 1335), Teilprojekt P17

•Sonderforschungsbereich „Imaging foe Selection, Monitoring and Individualization of Cancer Therapies “ (SFB 824) Teilprojekt B10 (seit 2015)

•Sonderforschungsbereich Immuntherapie (SFB-685) Teilprojekt A6 (bis 2015)

•Champion Programm, Novartis Forschungsförderung

•Celgene Research

•BMBF, Helmholtz-Zentrum München

•Bilaterale Förderung des Luxembourg National Research Fund (FNR) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), Projekt

•Sanofi Genzyme Research Grant

•SPP Mastzelle, DFG Priority Programme 1394: "Mast Cells - Promoters of Health and Modulators of Disease“ (bis 2017)

•Baden-Württemberg-Stiftung (bis 2014)

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